作者：啊咪老师
来源：啊咪老师
 
2019年10月16日，亚盛医药-B（6855.HK）发布公告开始招股，保荐人为美银美林、花旗，拟发行1218.09万股，其中香港发售占10%，国际发售占90%，另有15%超额配股权。预期发行价32.20-34.20港元，每手100股，发行规模为3.92-4.16亿港元，预期市值区间为66.67-70.82亿港元。基石投资者为中国生物制药（1177.HK），认购2000万美元（1.56亿港元），按发行价中位数测算，约占发行规模的38.76%。
 
这个发行规模，是港股生物科技板块改革以来，IPO发行规模最小的一个新股...本次上市开支约为0.91亿港元，按下限定价（32.20港元），IPO所得款项净额约3.01亿港元，这个规模都还不如2018年7月C轮融资（1.24亿美元）融资得多...
 

 
本来发行规模就迷你，还找了港股群众基础很好的老同志中生来做基石拿了一大块份额，IPO筹码少上加少，再加上最近港股生猛的节奏，概念还不错，人民群众高涨的情绪当然就爆发了...截至10月18日，孖展总额已接近200亿港元，超额认购400多倍，如果是打新党，就这牌面，不用往后看了...
 

 
接下来就看些有意思的地方了，再看一次数据，发行规模为3.92-4.16亿港元，预期市值区间为66.67-70.82亿港元，有没有发现哪里不对了…
 
这个数据一细想，就会发现神奇的地方，本次IPO发售股份约占发行后总股本的5.88%，港交所对于上市公司的公众持股量是有最低的要求的，至少有25%由公众人士持有，如市值超过100亿，可以申请豁免，采用更低的公众持股比例，印象中之前比较低的有达利食品（3799.HK），当时只发了扩大后股本的15%...这次的5.88%无论怎么想都太少了…
 

 
招股书里面的表述是，上市后根据上市规则第8.08条，首次公开发售前投资者（除Yuanming实体、Oriza Seed Fund I L.P.及Oriza Seed Venture Capital II Limited）持有的股份将计入公众持股量，而本公司已发行股份总额超过25%将于全球发售完成后根据上市规则第8.08(1)(a)条的规定由公众持有。同时，根据上市规则第18A.07条的规定由公众持有的本公司已发行股份总数市值部分于上市时将超过3.75亿港元。上市公司的股权结构居然满足了上市要求…

沿着股权结构的问题展开之后，就联想到控制发行规模，维持热度，机构甩货给散户的剧情，但是几乎所有的机构股东都承诺了六个月的禁售...
 

 
加上基石中生的禁售，那禁售期内，实际意义上的股权集中度...
 
一、回首来处
 
2009年5月，亚盛医药（香港）成立，联合创办人为杨大俊博士（现为董事会主席及首席执行官）、王少萌博士（现为非执董+科学顾问委员会主席）及郭明博士（现为首席运营官）。
 
2010年3月12日，三生制药（1530.HK）投了天使轮，16.5万美元，占发行后股本的40%，经过多轮融资稀释和2017年的减持，预期上市后，持有扩大股本的4.9%。
 
2010年12月，公司与密歇根大学的董事会签订许可协议，后期经过多次修订。根据该协议，密歇根大学授予公司一项全球独家许可，以制造、已制造、进口、使用、推广、提呈发售及出售与Bcl-2/Bcl-xL、IAP及MDM2-p53抑制剂有关的部分专利权所涵盖的产品及操作流程。根据许可条款，公司亦有权在若干限制规限下向第三方授予分许可。公司已向密歇根大学支付 1.5万美元的许可证发放费用并对密歇根大学所产生的专利费用作出补偿，还向密歇根大学发行216.78万股普通股。公司将向密歇根大学支付一定比例的净销售额作为专利权费，专利权费随净销量变化，从低至中间个位数，直至该产品的任何专利到期为止。
 
2016年12月，公司自一名第三方取得一份额外与密歇根大学订立的许可协议，后期经过一次修订，在若干额外专利权下取得独家、全球性及可分授的权限，其范围涵盖使用Bcl-2/Bcl-xL抑制剂制造、已制造、进口、出口、使用、已使用、推广、要约发售及出售许可产品及进行许可流程。根据此许可协议，公司须按销售净额的百分比（低至中的个位数不等）向密歇根大学支付分层专利权费。
 
细胞凋亡是程序化的细胞死亡过程，由特定及受控生化事件过程导致细胞被消灭。主要内源性细胞凋亡通路包括Bcl-2、IAP及MDM2-p53路径。围绕着这批核心专利授权，公司构建了多个细胞凋亡领域的管线，目前在研管线包括：
 

 
在细胞凋亡领域推进最快的是到了二期的AT-101。于2010年，Ascenta Therapeutics对AT-101进行II期临床试验，Ascenta Therapeutics其后停止营运，公司于2015年从美国密歇根大学取得AT-101全球权利。虽然公司继续透过使用来自AT-101临床试验超过700名患者的历史临床数据进行AT-101的临床开发，但不再对有关试验的临床进展赋予策略重要性，且并无计划于不久将来增加有关试验的临床试验场地数目。公司的策略重点为将研发资源优先用于包括主要产品在内的其他候选药物，主要由于：
 
1)公司已经开发出在研项目中针对Bcl-2/Bcl-xL路径的新一代候选药物（即APG-1252及APG-2575）；
 
2)AT-101的临床开发可能无法在其专利权于2025年到期前取得突破；
 
3)当从密歇根大学获得AT-101的全球权利时，CFDA当时要求在中国制造AT-101以在中国申请IND。
 
虽然公司并无终止AT-101的临床开发，但目前AT-101已经无法构成符合上市规则第18A章项下的核心产品定义，真正满足港交所生物科技板块上市要求的核心品种反而是抑制酪氨酸激酶的靶向药物：HQP1351（第三代BCR-ABL抑制剂）。
 
二、中流砥柱
 
HQP1351是一种标靶突变形式BCR-ABL蛋白的新型口服生物可用抑制剂，其中包括T315I突变。HQP1351对多项酪氨酸激脢的功效予以强效抑制。HQP1351作为第三代BCRABL抑制剂，与BCR-ABLWT和BCR-ABLT315I及其他突变BCR-ABL蛋白紧密结合抑制其活性。T315I突变发生于对第一代TKI伊马替尼具有抗药性的4-15%的患者。KIT酪氨酸激酶的突变与若干类型癌症有关，包括GIST。
 
为克服患者对第一代TKI产生的抗药性，第二代BCR-ABL激脢抑制剂（例如达沙替尼或尼罗替尼）已经研制成功。虽然第二代抑制剂能够有效抵抗大多数形式的BCR-ABL突变，携带BCR-ABLT315I突变的患者对于该等TKI抑制剂并无反应。目前已设计出HQP1351（GZD824或者D824）以攻克当前TKI治疗中的T315I突变及其他抗药性问题。
 

 
截至2019年5月27日，可获得的数据显示HQP1351对于针对多项其他TKI有抗药性的CML患者疗效显著（详细数据就不展开了）。2019年8月，已完成治疗AP-CML患者的临床试验的招募，预期于2019年9月完成治疗CP-CML患者的临床试验的招募。关键II期临床试验持续，计划于2020年中在中国递交NDA。假设临床数据令人满意和获监管批准，最快可于2021年进入商业化。
 

 
中国生物制药（1177.HK）一代的伊马替尼和二代的达沙替尼都憋出来了，作为针对耐药的三代产品，虽然伊马替尼已经带量采购了，但中生的销售班底还在，在销售上确实可能存在协同效应，从产业逻辑来考虑在，钱也不多，中生做个基石也正常。
 
这个产品的技能树和此前聚焦的细胞凋亡领域分叉了，但是却成为满足本次上市要求的核心品种，略有一丝单骑救主的节奏，回看历史，会发现这个品种却是并购进来的，2016年，公司在与B类投资者就B轮融资条款进行磋商时，顺健收购事项构成B轮融资整体估值基准的一部分，顺健收购协议及B轮融资股份认购协议均于2016年12月5日签立。
 
顺健生物医药由翟一帆博士（杨大俊博士配偶）及任静女士（独立第三方）于2012年7月3日成立，分别持有99.6%及0.4%股权。顺健生物医药主要从事药物研发，于2013年6月8日，顺健生物医药与中国科学院广州生物医药与健康研究院订立技术转让协议，据此，顺健生物医药获授独家权利开发HQP1351，目标为开发治疗CML（慢性骨髓性白血病）的单一疗法；顺健生物医药同意支付专利指让、专利相关费用及开发成本的现金代价人民币3500万元；及HQP1351商业化后的里程碑付款及专利权费，销售和分许可的年度专利权费金额为销售额的1%至5%。
 
2016年12月5日，亚盛成功收购顺健，条款后续经过了两轮修订，最终收购代价为：翟一帆博士为现金1.43亿元人民币，根据产品研发、销售进度分七期支付，亚盛同时向翟一帆博士特殊目的公司发行635.89万股，翟一帆博士需偿还欠付江苏亚盛的免息贷款750万元人民币，收购事项完成后继续担任亚盛的全职首席医学官（2013年7月已兼任公司首席医学官）；任静女士为现金130万元人民币，一次性支付，任静女士需偿还欠付江苏亚盛的款项20万元人民币。
 
为确保顺健收购协议的条款公平合理，王少萌博士（公司技术咨询委员会主席）及赵群先生（其中一名首次公开发售前投资者委任的董事，亦为江苏亚盛一名董事）分别就 HQP1351的技术评估及收购商业条款与翟博士及任女士的磋商，而杨博士（翟博士的配偶）放弃参与有关磋商。最终，出于推进B轮融资的开展，HQP1351的市场前景，以及引入翟博士全职进入公司管理团队，董事会通过了并购决议。
 
自2016年顺健收购事项以来，HQP1351的开发继续推进顺利，临床推进理想，在AT-101之后，成为本次满足港交所生物科技板块上市要求的核心品种，也是未来一到两年内有商业化可能性的品种，其推进进度值得持续跟进。
 
这历史沿革以及交易架构，恍惚间，看到了平时时空下的HR和HS的另一个剧本。
 
三、未来之路
 
从长期来说，亚盛的价值还是取决于在细胞凋亡领域的研发进度。
 
细胞凋亡（apoptosis）是指为维持内环境稳定，在一定的条件下，细胞遵循的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用；它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。
 
细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的激活（Caspase）→进入连续反应过程。由于细胞凋亡启动阶段的不同，其可分为三条主要通路，即线粒体通路、内质网通路、死亡受体通路。
 
关于细胞凋亡，有兴趣的可以去翻翻王晓东院士的科普文《细胞死亡是生命的一部分》。
 
通过研究发现，可以通过药物破坏复杂且难以标靶的蛋白－蛋白相互作用（PPI），修复Bcl2 / Bcl-xL、MDM2-p53及IAP途径等关键固有细胞凋亡路径的正常功能来治疗癌症及其他疾病。亚盛在发现和开发靶向细胞凋亡路径中的 PPI的小分子疗法方面走在世界的前沿。截至最后实际可行日期，亚盛是唯一一家拥有针对所有三种已知关键细胞凋亡调节因子的积极临床计划的公司：Bcl2╱Bcl-xL路径的（APG-1252、APG-2575、AT-101）、MDM2-p53路径的（APG-1387）及IAP路径的（APG-115）。
 
从全球来看，三种已知关键细胞凋亡调节因子中，Bcl-2家族路径是已经被证明成立的技术路线，目前已经上市的品种是由艾伯维与罗氏旗下基因泰克（Genentech）公司共同开发的Venetoclax。



 
Venetoclax是一款创新型选择性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，抑制在CLL中过量表达的BCL-2蛋白。在某些血液癌症及其他类型肿瘤中，这款蛋白可能会阻止癌细胞产生细胞凋亡。通过抑制BCL-2蛋白，Venetoclax可以使癌细胞重新进行细胞凋亡过程。
 

 
2016年4月11日，Venetoclax被FDA加速批准二线用于染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病（CLL），是首个经FDA批准的针对BCL-2蛋白的疗法，目前艾伯维还在持续的扩适应症。
 

 
艾伯维与罗氏共同负责该药在美国市场的商业化（品牌名：Venclexta），艾伯维负责美国以外市场的商业化（品牌名：Venclyxto），2019Q2，全球销售额1.69亿美元，依然在快速放量的阶段。
 

 
如前文所述，Bcl-2/Bcl-xL这个方向中进度最快的AT-101应该已经不是重点了，未来主要看新一代候选药物（即APG-1252及APG-2575）的表现了，招股书有详细数据，就不搬运了，目前都还在1期，离商业化还有一段距离。
 

 

 
从2009年成立，到2010年12月获得密歇根大学Bcl-2/Bcl-xL、IAP及MDM2-p53抑制剂相关专利授权，到如今公司上市在即，转眼间10年都快过去了，自主研发的APG系列都还在1期，要做真原创新药，要做真的 first-in-class 甚至 best-in-class，道阻且长啊。不过，这才是真正的做原创新药的常态，如果套用特鲁多那句温情和柔软的：偶尔去治愈，常常去帮助，总是去安慰。
 
真正的创新药研发的节奏应该是：偶尔会成功，常常会失败，总是不放弃。
 
结语：
 
至于亚盛医药的节奏，其实也很清晰：短看筹码，中看HQP1351，长看细胞凋亡。
 
比较有意思的还有创始团队的禁售承诺，三位联合创办人（杨大俊博士、王少萌博士及郭明博士分别拥有45.53%、27.69%及26.78%股权权益）通过创办人特殊目的公司（Ascentage Limited）持有5311.58万股（占发行后扩大股本约25.65%），其中的2426.24万股普通股（占发行后扩大股本约11.72%）承诺了两年的禁售，且必须在职。
 

 
从2016年推动顺健并购，到这波上市禁售承诺的节奏，都非常强势，机构们都可以学习下。